老化細胞から分泌されるタンパク質が肌の再生を阻害することを発見 ～新品種の米から抽出したエキスが肌の再生を促す～
2023年11月29日（水）13時16分 PR TIMES
日本メナード化粧品株式会社（愛知県名古屋市中区丸の内3-18-15、代表取締役社長：野々川 純一）は、老化した細胞（老化細胞）から分泌される2つのタンパク質INHBA、GREM2が幹細胞による肌の再生を滞らせることを発見しました。つまり、老化細胞が肌の再生を停滞させることがわかりました。さらに、特別な品種の米から独自に抽出したエキスに、肌の再生の停滞を予防・改善する効果を見出しました。幹細胞による肌の再生を促し、若々しい肌へ導くことが期待されます。
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肌は、幹細胞から新しい細胞が生み出され、老化細胞と入れ替わることでその機能が維持されています。しかし、これまでの研究から、加齢に伴い肌の幹細胞は減少し、肌を再生する能力が低下するとともに、老化細胞が増えていくことがわかっています。さらに近年では、老化細胞は周囲の組織に悪影響を及ぼす様々な物質（SASP因子※1）を分泌し、肌の老化を促進させることも明らかになってきました。メナードは、このSASP因子の中に幹細胞に悪影響を及ぼす物質が存在するのではないかと考え、研究を進めました。
その結果、老化細胞から分泌されるSASP因子の中に、幹細胞の増殖を抑えるタンパク質「インヒビンβA（INHBA）」と分化を抑えるタンパク質「グレムリン2（GREM2）」の存在を発見しました。つまり、老化細胞から分泌されるこれら2つのタンパク質が肌の再生を抑制していることがわかりました。
[画像2: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-cec70ffdb3eb768fc131-8.png ]
そこで、この2つのタンパク質の分泌を抑える新規成分の探索を進め、新品種の米から抽出したエキスに優れた効果を見出しました。さらに、このエキスは、INHBAやGREM2だけでなく、肌の機能を低下させる他のSASP因子の分泌も抑える効果があることがわかりました。今回のコメエキスの開発により、幹細胞による肌の再生を滞りなく促すと同時に、肌の機能低下を抑え、若々しい肌へ導くことが期待されます。
なお、本研究の成果は2023年12月6日から8日にかけて神戸で開催される第46回日本分子生物学会年会にて発表します。
※1 SASP因子：細胞が老化していく際に分泌される、老化現象を促進させる様々な物質の総称。
＜参考資料＞
１．SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）因子について
肌の細胞は、紫外線や外的ストレス、時間の経過などによりその機能が衰え老化していきます。近年の研究から、老化した細胞（老化細胞）からは、肌の老化を促進させる様々な物質が分泌されることが明らかになってきました。この現象は、SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype：細胞老化随伴分泌現象）と呼ばれ、分泌される物質はSASP因子と総称されています（図1）。SASP因子には、表皮のバリア機能の低下やうるおい成分の減少を引き起こすIL-1α※2や、真皮のコラーゲンを分解しシワの発生を進行させるMMP-1※3などがあります。加齢に伴い蓄積する老化細胞はSASP因子を分泌することで、周囲の細胞や組織の機能を低下させ、シワ、タルミ、うるおいの低下など、肌の老化を促進させます。
※2 IL-1α（インターロイキン1アルファ）：炎症性サイトカインの一種。
※3 MMP-1（マトリックスメタロプロテアーゼ-1）：コラーゲン分解酵素の一種。
[画像3: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-bc1d22f16f0b59621709-1.png ]
２．INHBAとGREM2は老化細胞から分泌される
メナードはこれまでに、加齢によって肌の中でINHBAとGREM2が増加し、それぞれが幹細胞の増殖と分化を抑制することを明らかにしています※4,5。しかし、これらの物質がどこから分泌されているかはわかっていませんでした。今回、肌の細胞（角化細胞、線維芽細胞）において、細胞の老化によりINHBAとGREM2の発現が増加することを明らかにしました（図2）。つまり、INHBAとGREM2は老化細胞から分泌され、幹細胞による肌の再生を滞らせると考えられました（図3）。
※4 INHBAによる幹細胞の増殖抑制：Journal of Dermatological Science 106巻3号 (2022年）
※5 GREM2による幹細胞の分化抑制：Regenerative Therapy 18巻 (2021年）
[画像4: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-4d762e7c5aba6f388a79-2.png ]
[画像5: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-5d213486fa92cf70b15c-3.png ]
３．新品種の米から抽出したエキスがINHBAとGREM2の発現を抑える
老化細胞からのINHBA、GREM2の分泌を抑えることができれば、肌の再生を促進できると考えられます。そこで、老化細胞からのINHBAとGREM2の分泌を抑える素材を探索した結果、新品種の米から抽出したコメエキス※6にINHBAとGREM2の分泌を抑制する優れた効果を見出しました（図4）。この結果から、このコメエキスには、幹細胞による肌の再生を促す効果があると期待されました。
※6 名古屋大学で品種改良された新品種の米（品種名：No. M609）からメナード独自の抽出技術によってエキス化した成分。
[画像6: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-4218d8a66e50302c5f84-5.png ]
４．新品種の米から抽出したエキスがSASP因子の発現を抑える
さらに、今回開発したコメエキスを老化細胞に添加すると、様々なSASP因子の発現が抑えられることもわかりました。このとき、細胞の老化の程度を示す老化マーカー遺伝子（CDKN1A）の発現が低下していることも確認されました（図5）。つまり、このコメエキスには、細胞の老化を防ぎ、SASP因子の分泌を抑える効果もあると考えられました。
[画像7: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-1e6598a5903c469a2c00-5.png ]
以上の結果から、今回開発したコメエキスは、幹細胞による肌の再生を滞りなく促すと同時に、肌の老化を抑え、若々しい肌へ導くことが期待されます。
新品種米 No. M609
[画像8: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-14159a985969eac25463-9.jpg ]
メナードは2013年に名古屋大学大学院医学系研究科に「名古屋大学 メナード協同研究講座」を開設し、名古屋大学が保有する多くの研究資源とメナードが培ってきたものづくりのノウハウを融合させることで、産学連携したものづくりを推進してきました。今回、古くから美容効果が知られている米に着目し、名古屋大学生物機能開発利用研究センター（北野 英己教授（当時））が保有する数多くの品種の米からメナード独自の抽出方法でエキス化したものを用い、幹細胞に対する効果を評価しました。そして、ある特定の品種の米から抽出したエキスに幹細胞を活性化させる効果を見出し、さらにこの品種を中心に改良した米（兄弟米）から抽出したエキスに、老化細胞からのINHBAとGREM2の分泌を抑える効果を見出しました。こうして見出された米が、新品種米 No. M609です。
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肌は、幹細胞から新しい細胞が生み出され、老化細胞と入れ替わることでその機能が維持されています。しかし、これまでの研究から、加齢に伴い肌の幹細胞は減少し、肌を再生する能力が低下するとともに、老化細胞が増えていくことがわかっています。さらに近年では、老化細胞は周囲の組織に悪影響を及ぼす様々な物質（SASP因子※1）を分泌し、肌の老化を促進させることも明らかになってきました。メナードは、このSASP因子の中に幹細胞に悪影響を及ぼす物質が存在するのではないかと考え、研究を進めました。
その結果、老化細胞から分泌されるSASP因子の中に、幹細胞の増殖を抑えるタンパク質「インヒビンβA（INHBA）」と分化を抑えるタンパク質「グレムリン2（GREM2）」の存在を発見しました。つまり、老化細胞から分泌されるこれら2つのタンパク質が肌の再生を抑制していることがわかりました。
[画像2: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-cec70ffdb3eb768fc131-8.png ]
そこで、この2つのタンパク質の分泌を抑える新規成分の探索を進め、新品種の米から抽出したエキスに優れた効果を見出しました。さらに、このエキスは、INHBAやGREM2だけでなく、肌の機能を低下させる他のSASP因子の分泌も抑える効果があることがわかりました。今回のコメエキスの開発により、幹細胞による肌の再生を滞りなく促すと同時に、肌の機能低下を抑え、若々しい肌へ導くことが期待されます。
なお、本研究の成果は2023年12月6日から8日にかけて神戸で開催される第46回日本分子生物学会年会にて発表します。
※1 SASP因子：細胞が老化していく際に分泌される、老化現象を促進させる様々な物質の総称。
＜参考資料＞
１．SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）因子について
肌の細胞は、紫外線や外的ストレス、時間の経過などによりその機能が衰え老化していきます。近年の研究から、老化した細胞（老化細胞）からは、肌の老化を促進させる様々な物質が分泌されることが明らかになってきました。この現象は、SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype：細胞老化随伴分泌現象）と呼ばれ、分泌される物質はSASP因子と総称されています（図1）。SASP因子には、表皮のバリア機能の低下やうるおい成分の減少を引き起こすIL-1α※2や、真皮のコラーゲンを分解しシワの発生を進行させるMMP-1※3などがあります。加齢に伴い蓄積する老化細胞はSASP因子を分泌することで、周囲の細胞や組織の機能を低下させ、シワ、タルミ、うるおいの低下など、肌の老化を促進させます。
※2 IL-1α（インターロイキン1アルファ）：炎症性サイトカインの一種。
※3 MMP-1（マトリックスメタロプロテアーゼ-1）：コラーゲン分解酵素の一種。
[画像3: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-bc1d22f16f0b59621709-1.png ]
２．INHBAとGREM2は老化細胞から分泌される
メナードはこれまでに、加齢によって肌の中でINHBAとGREM2が増加し、それぞれが幹細胞の増殖と分化を抑制することを明らかにしています※4,5。しかし、これらの物質がどこから分泌されているかはわかっていませんでした。今回、肌の細胞（角化細胞、線維芽細胞）において、細胞の老化によりINHBAとGREM2の発現が増加することを明らかにしました（図2）。つまり、INHBAとGREM2は老化細胞から分泌され、幹細胞による肌の再生を滞らせると考えられました（図3）。
※4 INHBAによる幹細胞の増殖抑制：Journal of Dermatological Science 106巻3号 (2022年）
※5 GREM2による幹細胞の分化抑制：Regenerative Therapy 18巻 (2021年）
[画像4: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-4d762e7c5aba6f388a79-2.png ]
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３．新品種の米から抽出したエキスがINHBAとGREM2の発現を抑える
老化細胞からのINHBA、GREM2の分泌を抑えることができれば、肌の再生を促進できると考えられます。そこで、老化細胞からのINHBAとGREM2の分泌を抑える素材を探索した結果、新品種の米から抽出したコメエキス※6にINHBAとGREM2の分泌を抑制する優れた効果を見出しました（図4）。この結果から、このコメエキスには、幹細胞による肌の再生を促す効果があると期待されました。
※6 名古屋大学で品種改良された新品種の米（品種名：No. M609）からメナード独自の抽出技術によってエキス化した成分。
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４．新品種の米から抽出したエキスがSASP因子の発現を抑える
さらに、今回開発したコメエキスを老化細胞に添加すると、様々なSASP因子の発現が抑えられることもわかりました。このとき、細胞の老化の程度を示す老化マーカー遺伝子（CDKN1A）の発現が低下していることも確認されました（図5）。つまり、このコメエキスには、細胞の老化を防ぎ、SASP因子の分泌を抑える効果もあると考えられました。
[画像7: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-1e6598a5903c469a2c00-5.png ]
以上の結果から、今回開発したコメエキスは、幹細胞による肌の再生を滞りなく促すと同時に、肌の老化を抑え、若々しい肌へ導くことが期待されます。
新品種米 No. M609
[画像8: https://prtimes.jp/i/48666/62/resize/d48666-62-14159a985969eac25463-9.jpg ]
メナードは2013年に名古屋大学大学院医学系研究科に「名古屋大学 メナード協同研究講座」を開設し、名古屋大学が保有する多くの研究資源とメナードが培ってきたものづくりのノウハウを融合させることで、産学連携したものづくりを推進してきました。今回、古くから美容効果が知られている米に着目し、名古屋大学生物機能開発利用研究センター（北野 英己教授（当時））が保有する数多くの品種の米からメナード独自の抽出方法でエキス化したものを用い、幹細胞に対する効果を評価しました。そして、ある特定の品種の米から抽出したエキスに幹細胞を活性化させる効果を見出し、さらにこの品種を中心に改良した米（兄弟米）から抽出したエキスに、老化細胞からのINHBAとGREM2の分泌を抑える効果を見出しました。こうして見出された米が、新品種米 No. M609です。
